GMP认证与臭氧灭菌的关系

我国GMP条例对药品生产（特别是无菌产品）有着极其严格的要求。在GMP验证过程中人们大力推荐臭氧灭菌方法。与各种传统灭菌方法相比，臭氧灭菌有许多特点， 因此，臭氧灭菌在药品生产中具有广泛的用途。目前应用比较广泛的有：①对管道容器的灭菌；②利用中央空调净化系统对洁净区的灭菌；③对辅助材料和工作器具的灭菌；④对密闭空间的灭菌；⑤对药厂用水和灭菌处理。GMP验证和国家GMP认证给臭氧技术带来了前所未有的机遇。臭氧灭菌技术也给制药企业进行GMP验证和接受国家GMP认证提供了有力的武器。GMP是我国药品生产企业管理的基本法则。目前我国不同剂型的药品生产企业在规定时间内未达到国家GMP认证要求者就要被淘汰，就不能继续进行该药品生产。所以，当前企业越来越重视GMP的国家认证，也越来越要在认证之前，做好按国家规定的验证工作。在我国GMP中臭氧灭菌是被推荐的重要灭菌方法之一。当前的实际形势给臭氧灭菌的应用带来了前所未有的机遇。为了作到药品的菌检合格：
①要求药品生产和环境是合格的，不同剂型的药品生产车间洁净区应划分下列不同的洁净级别（表1）
②1998版GMP附录中对GMP的验证规定了尘粉和微生物的具体要求（表2）
③GMP对无菌药品的具体要求（表3）

表1不同剂型及工序的洁净度要求
洁净级别 适用剂型及工序
100级 不灭菌药品的罐装、分装、冻干、压塞、内包材处理、无菌原料药精烘包的暴露工序；可灭菌大针剂（≥50ml）罐装
1万级 可灭菌针剂稀配、过滤、小针罐封、内包材处理；不灭菌药品罐装前需除菌过滤的配制，滴眼剂配制、罐装
10万级 不灭菌口服液的暴工序，不灭菌药品的轧盖；原料血浆的合并，非低温提取；深部外用药；可灭菌针剂浓配
30万级 可灭菌口服液的暴露工序；口服液固体制剂；表皮外用药：一般 

表2洁净室（区）空气洁净度级别
洁净度级别 尘粒允数/立方米 微生物允数
≥0.5um ≥5um 浮游菌/立方米 尘降菌/皿
100级 3,500 0 5 1
10,000级 350,000 2,000 100 3
100,000级 3,500,00 20,000 500 10
800,000级 10,500,000 60,000 - 15

表3新版GMP对无菌药品的要求（无菌药品是指法定药品标准中列有无菌检查项目的制剂）终灭菌药品 100级或10,000级背景下的局部100级 大容量注射剂（≥50毫升）的罐封
10,000级 注射剂的稀配、过滤、小容量注射剂的罐封，直接接触药品的包装材料的终处理
100,000级 注射剂配浓或采用密闭系统的稀配
非终灭菌药品 100级或10,000级背景下的局部100级 罐装前不需除菌滤过的药液配制，注射剂的罐封，分装和压塞，直接接触药品的包装材料的终处理的暴露环境
10,000级 罐装前需除菌滤过的药液配置轧盖，直接接触药品的包装材料100,000级 后一次精洗的低要求

水消毒无菌药品生产环境的空气洁净级别要求：
为了达到上述要求，我们应选择什么样的净化灭菌工艺呢？当前有四种灭菌方法。其中臭氧灭菌是其中一项重要方法。但无论用什么样的消毒方法，都要达到上述规定，臭氧灭菌也不例外。臭氧作为一种取代传统消毒方法的消毒手段，人们对它的要求更严而且更为省事易行，否则就难以立足。所以说，GMP验证对臭氧灭菌提出了严格要求。

二、臭氧灭菌与传统灭菌方法的比较
1、 传统灭菌方法的缺陷和臭氧灭菌的特点
传统的灭菌方法主要有三种：一是紫外线灭菌，二是试剂灭菌，三是加热灭菌。这些方法已被人们习惯使用，其安全性可靠性已被长期的实践所确认，人们对它们放心。但是任何事情都有一分为二的它们也有各自的缺陷。紫外线以光波辐射作用杀菌，光波为直线传播，其照射强度与距离平方成反比，只有照射到的位置且达到照射标准才有杀菌效果。并且所有紫外线的杀菌能力随使用时间的增加而减弱。紫外线灭菌的主要问题在于：它穿透能力小，在紫外线照射不到的地方，消毒效果不好；其杀毒能力随着使用时间的增加而减少，而且灯管寿命短，更换过于频繁，运行费用高。化学试剂灭菌，药味大，不能自然排出，需要空调长时间置换新风，从而增加了能耗。同时也存在二次污染的问题，剩余的药物直接排入大气，造成对周围环境的污染，如甲醛熏蒸，操作麻烦，熏蒸时间长，有二次污染物，对人体有一定的危害。做一次甲醛需8个小时，残留物附着洁净的墙壁上和设备的表面上，需要擦除。在消毒后的几天内，其悬浮粒子数会增加。而且要求风管为不锈钢管，这也增加了一次性投资费用。加热灭菌包括干热和湿热，其缺点是温度高，能耗大，有的物品如原材料，仪表仪器，塑料制品等就不宜加热。
2．臭氧消毒灭菌有它许多独特的优点：
●较高的扩散性：臭氧为气体，扩散性好，无死角，浓度分布均匀。
●杀菌能力强：臭氧杀菌能力与过氧乙酸相当，高于其它消毒剂。
●广谱性：适合多种致病微生物，对大肠杆菌、沙门氏菌、金黄色葡萄球菌及甲乙型肝炎病菌、真菌等多种微生物均有很好的杀灭作用。
●原料易得：臭氧设备是利用我们周围的大气制取，不需储藏设施，节省原材料储藏所需的占地面积。
●环保性：臭氧能快速分解成氧气和单原子氧，单原子氧又可自身结合成氧分子，故没有二次污染的问题。被公认为是绿色消毒剂。
附：在我国的GMP验证中，对臭氧有一段全面的介绍：
“科学研究表明，臭氧具有强烈的杀菌作用”。
“臭氧（O?3）的消毒原理是：臭氧在常温、常压下分子结构不稳定，很快自行分解成氧气（O2）和单个氧原子（O）；后者具有很强的活性，对细菌有极强的氧化作用，臭氧氧化分解了细菌内部氧化葡萄糖所必须的酶，从而破坏其细胞，将它杀死，多余的氧原子则会自行重新结合成为普通氧原子（O2），不存在任何有毒残留物，故称无污染消毒剂，它不但对各种细菌（包括肝炎病毒，大肠杆菌，绿浓杆菌及杂菌等）有极强的杀灭能力，而且对杀死霉素也很有效。”
   另外在我国卫生部1991年颁布的“消毒技术规范”中。对臭氧的杀菌作用，使用范围及使用方法都有明确的规定。其中对臭氧的杀菌作用作了明确的肯定：“4.12.2杀菌作用：臭氧是一种广谱杀菌剂，可杀灭细菌霉体和芽胞，病菌、真菌等，可破坏肉毒杆菌毒素。臭氧在水中的杀菌速度比氯快。”
以上这些都是我们国家的法规，充分说明了臭氧灭菌的原理和特点，它既是制药厂选用臭氧灭菌工艺的依据，也是臭氧发生器制造工厂制造臭氧发生器的强大推动力。 (责任编辑：admin)